湖南异种移植工程揭秘 猪胰岛移植人体背后的基因编辑

       长沙晚报记者 詹春华

　　实习生 石梦霞 通讯员 梁国清

　　新闻背景

　　最近，中国科学院突破了体细胞克隆猴的世界难题，成功培育出世界首只体细胞克隆猴，标志着我国已在基因治疗领域领先全球。而在长沙，也有一项处于国际前列的基因治疗科研项目“异种移植”：将经基因编辑过的供体猪胰岛移植到糖尿病患者体内，就能够使患者恢复健康。

　　为什么糖尿病患者接受猪胰岛移植能恢复健康？为什么选择猪作为胰岛移植供体？供体猪与普通猪有什么不同？怎样保证供体猪的生物绝对安全以及医用级标准？带着种种疑问，近日记者来到供体猪的诞生地——位于宁乡金洲新区的湖南省异种移植工程技术研究中心、湖南赛诺生物科技股份有限公司探秘其背后的基因秘密。

　　现场

　　猪舍洁净堪比无菌手术室

　　工作人员蹲着跟猪“谈心”

　　湖南省异种移植工程技术研究中心、湖南赛诺生物科技股份有限公司拥有全球第二家医用级（DPF）供体猪培育中心。

       当日，记者戴上口罩，穿上浅蓝色的无菌服，在湖南省异种移植工程技术研究中心主任、中南大学湘雅三医院放射科主任王维教授的带领下，走进供体猪的“住所”。

　　这是一座封闭式的独立建筑，记者刚走进去，一股暖意扑面而来。在动感的音乐中，一群全身长着黑黢黢毛发、体形比普通猪“苗条”的猪，各自在独立的“房间”里，随着音乐节奏摇着尾巴，有的甚至还在踢着脚边的足球。

      过了一会儿，身穿无菌服的工作人员过来给猪喂食。在喂的过程中，工作人员还蹲下来抚摸着猪的脑袋，就像在跟一位熟悉的老朋友谈心。猪吃完后来到一个出水口下，头一抬，饮用水哗哗地流了出来，它们马上就着水流畅快地喝起水来。

　　王维告诉记者，供体猪的住所约有1500平方米，里面生活着100多头猪，室温常年保持在22℃~26℃，其洁净程度堪比无菌手术层流室。为了避免猪喝水时唾液接触出水口带来的污染，所有的出水口都带有自动感应装置，里面的饮用水都是经过反渗透技术处理后的纯净水。

       尽管处在无菌的空间里，供体猪每周仍要洗一次澡。它们吃的也不是普通猪食，而是特殊配方的“营养餐”，并且一天只吃两顿，让其保持苗条体形，体重保持与人类接近的50~60公斤。

　　“让猪听音乐、踢球，工作人员蹲下身来抚摸它们、跟它们交流，是为了安抚猪的情绪，保证这些供体猪在各方面的健康。工作人员还要定期对供体猪进行检测，以保证其营养平衡和健康状况，达到‘医用级供体猪’的标准。”王维说。

　　讲述

　　历时三年行程数万公里

　　天南海北寻找“救命猪”

　　“为什么是猪提供供体，而不是其他动物呢？”记者提出了很多人都感到很疑惑的一个问题。

　　王维解释说，经研究，猪的心脏、肝脏、肾脏、胰岛、神经细胞以及软骨细胞，与人的相应器官、组织和细胞，在结构、功能上几乎完全一致，移植到患者身上可以发挥原有器官的作用。

      猪胰岛素和人胰岛素结构极其相似，仅差一个氨基酸。临床也证实，长期使用猪胰岛素治疗人糖尿病有效。同时，猪的繁殖期短，胰岛细胞容易获得。此外，人与猪至今已共同生活数千年，相互间没有严重的、不可避免的共患疾病。

　　然而，要找到一头真正的“救命猪”并不容易。异种移植最大的危险来自猪内源性逆转录病毒。这是一种在猪体内正常存在的病毒，但移植后可能会发生猪病毒感染人的风险，王维必须率团队找到一种缺失内源性逆转录病毒C的猪。

　　王维告诉记者，为寻找最适合的供体猪种源，他带着学生先后前往十几个省区的偏远乡村，筛查了数十类猪源。历时3年，他们行程数万公里，最后选定一种具有贵州香猪与广西巴马猪血统的一对猪，经过十多年的近交培育，最终选育出了现在的“医用级供体猪”：它们缺失猪内源性逆转录病毒C，不带肝炎、艾滋病等危险人畜共患疾病或遗传致病基因，胰岛含量极高，很容易分离出来，而且很容易喂养，可以大量提供使用。

　　解释

　　根据需求进行基因编辑后

　　一个孙悟空变万个红孩儿

　　克隆猴刚刚诞生时，外界形象地评价为“孙悟空拔根毫毛，变出成千上万个孙悟空”的神话变成了现实。“与克隆猴的基因复制相比，供体猪根据需求进行了基因编辑，获得科研人员想要的细胞。也就是说，一个孙悟空可能变出成千上万个牛魔王、红孩儿……”王维风趣地说。

　　他向记者介绍，供体猪大多为三基因修饰猪，即“去掉一个，补进两个”——去掉供体猪卵细胞细胞核里的1个猪基因，再植入2个人体基因，在整个过程中，必须保持卵细胞的完整性。“打个形象的比喻，就好比手头有一个鸡蛋，先把里面的蛋黄全部拿出来，再放另一个经过基因编辑的蛋黄进去，整个过程蛋壳还不能破。”经过基因编辑的卵细胞最后被送进待孕母猪的子宫里，直至正常分娩出医用级供体猪宝宝。

　　在培养供体猪的同时，王维率领团队创造了国际上最先进的诱导免疫耐受新技术，成功地减少人体细胞对移植细胞的排斥，改善了移植后效果。

　　吴俊（化名）患有I型糖尿病，原来吃一根玉米都会血糖超标，苹果、香蕉更不敢吃，每天需要靠大剂量注射胰岛素来降低血糖。18年前他接受猪胰岛移植后，至今一直健康轻松地活着，工作生活均正常。

　　“截至目前，我们已经为32名Ⅰ型糖尿病患者移植了‘医用级供体猪’胰岛，90%的患者都得到了相当不错的疗效，身体恢复得很好。”王维欣慰地说。

　　本期实验室名片

　　2016年成立的湖南省异种移植工程技术研究中心，其前身为湘雅三医院联合湖南赛诺生物科技股份有限公司创办的“异种移植供体猪培育中心”，建有3000余平方米的异种移植研究院/研发中心，涵盖异种移植DPF（医用级）猪培育、细胞组织生物制品研发、生物安全关键技术的研究等领域的多方研发平台，研发培育异种移植供体猪的生物安全关键技术。

　　目标

　　实现肾脏心脏等异种移植

　　治好人类的各种恶性疾病

　　“下一步，我们考虑将II型糖尿病纳入实验对象。希望在指日可待的将来，猪供体胰岛可以用于临床治疗。”王维透露。

　　其实在王维的设想中，异种移植不单是以猪胰岛根治糖尿病，他更大的梦想是工业化、标准化生产移植用器官，实现肾脏、心脏这样的大型器官移植，使之成为人类众多恶性疾病的终极解决方案。“同种移植的人源供体连1%的病人的需求都不能满足，大型器官异种移植的研究势在必行。”

　　王维介绍，猪的浑身都是宝，除了胰岛外，角膜、皮肤、心脏、肾脏、肝脏等都能够用于人体的移植。美国曾有医疗团队将猪的心脏移植进灵长类的体内，并存活两年多；猪的肾移植入狒狒体内，存活了135天。目前，王维的团队也正在进行这方面的研发，成功地将猪的心脏、肾脏等大型器官移植到猴子体内，并有效地延长了存活期。“猪—人的大型器官异种移植，其科研之路更为艰辛，眼下正在攻克之中。”

　　对话

　　希望猪胰岛移植尽快造福患者

　　记者：糖尿病患者移植猪胰岛成本高吗？

　　王维：目前处于科研阶段，对志愿患者进行免费治疗，治疗费用由国家承担。但一旦进入临床治疗阶段，将会进行常规化收费治疗，这种费用一般较高。这也是团队要着手攻克的问题，我们会进一步开展研究，降低患者治疗成本。

　　记者：今后异种移植的主攻方向是什么？

　　王维：希望猪胰岛移植能尽快进入临床应用，使患者受益，让这一医疗科技成果成为民生福祉。同时，尽快建立基因编辑猪的种群，实现肾脏、心脏等大型器官的异种移植，终极解决人类的众多恶性疾病。